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用于DACHPt遞送的生物啟發(fā)透明質(zhì)酸和聚精氨酸納米顆粒

更新時間:2023-04-13      點擊次數(shù):831

用于DACHPt遞送的生物啟發(fā)透明質(zhì)酸和聚精氨酸納米顆粒


提供了對新型可生物降解聚合物納米系統(tǒng)的見解,該系統(tǒng)由 透明質(zhì)酸 和 聚精氨酸 用于二氨基環(huán)己烷-鉑 (DACHPt) 封裝。使用基于離子的溫和條件 凝膠化 技術(shù),單分散坯料和DACHPt負載 納米粒子 (NP)大小約為200 納米 和負數(shù) ζ潛力 獲得(?35 mV)。優(yōu)化冷凍干燥工藝,提高開發(fā)的穩(wěn)定性和保質(zhì)期 納米粒子.重組后,納米顆粒保持其大小,顯示出約70%的締合效率和高載藥量(8%)。 體外 細胞毒性研究表明,負載DACHPt的納米顆粒具有*的 抗癌活性 相比 奧沙利鉑 溶液。在HT-29電池中,IC50降低了兩倍(IC50分別為39μM和74μM),在B6KPC3電池中降低了近1.3倍(分別為18μM和23μM)。而藥物和負載DACHPt的納米顆粒在A549細胞系中的毒性作用相當(dāng)(IC50 11μM與12μM)。負載DACHPt的納米顆粒也能夠調(diào)節(jié)免疫原性細胞死亡(ICD) 體外.與B6KPC3細胞孵育后,與ATP釋放相關(guān)的HMGB1(高遷移率組框1)產(chǎn)生增加。然后 體內(nèi)藥 代 動力學(xué) 在靜脈注射(IV)加載DACHPt的納米顆粒和 奧沙利鉑 健康小鼠中的溶液(35.9μg鉑當(dāng)量/小鼠)。發(fā)現(xiàn)AUC比施用奧沙利鉑溶液(3.76小時* mg / L)后獲得的值高六倍(24小時* mg / L)。C.max 幾乎是對照組的五倍(NP為11.4毫克/升,NP為2.48毫克/升)。此外,分布體積和清除率的減少清楚地表明組織分布更加有限。進行模擬重復(fù)靜脈注射方案 在計算機中 并且沒有顯示納米顆粒中鉑的積累。總體而言,所提出的方法公開了一種基于納米腫瘤學(xué)的新型治療方法 鉑金衍生品 具有改善的抗腫瘤活性 體外 和 體內(nèi) 與游離藥物相比的穩(wěn)定性。

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介紹


鉑類抗腫瘤藥物是應(yīng)用廣泛的抗癌藥物之一 用于治療肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、頭頸部癌、乳腺癌和膀胱癌[1],[2]。順鉑是美國食品和藥物管理局(FDA)于1979年批準(zhǔn)的第一種化合物[3],對癌癥管理產(chǎn)生了深遠的影響,現(xiàn)在通常用于腫瘤內(nèi)科。然而,由于耐藥性現(xiàn)象和劑量限制性引起的嚴重問題阻礙了其臨床使用。為了克服這些限制,已經(jīng)投入了大量精力來開發(fā)具有更好毒性特征和改進活性的新型類似物。修飾包括用草酸鹽配體作為離去基團和二氨基環(huán)己烷(DACH)配體置換 反式-L異構(gòu)體導(dǎo)致奧沙利鉑(反式-L-二氨基環(huán)己烷草酸鉑(II))。奧沙利鉑是一種突出的第三代藥物,保留了順鉑的抗腫瘤特性,而沒有臨床毒性[4]。除DNA損傷外,奧沙利鉑還誘導(dǎo)核糖體生物發(fā)生應(yīng)激[5],并通過觸發(fā)免疫原性細胞死亡(ICD)來幫助產(chǎn)生針對腫瘤的免疫反應(yīng)[6],[7]。盡管在療效方面具有這些積極特征,但已有反復(fù)奧沙利鉑給藥周期的神經(jīng)毒性[8]和腎衰竭病例的報道[9],[10]。

在這種情況下,納米藥物通過降低藥物毒性和通過組織或細胞靶向提高治療效果,有望改善鉑類抗癌治療。到目前為止,已經(jīng)做出了許多努力來開發(fā)捕獲奧沙利鉑或其衍生物的納米載體[1],[11],[12],[13],[14],[15]。與非包封藥物相比,鉑類藥物在脂質(zhì)體中的包封在幾種腫瘤模型上顯示出更高的抗癌活性[16]。MBP-426是一種攜帶奧沙利鉑并用轉(zhuǎn)鐵蛋白裝飾的脂質(zhì)體制劑,目前正處于II.期臨床開發(fā)階段,與亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶聯(lián)合用于治療胃腺癌[17]。還研究了聚合物納米顆粒(NP)和膠束的鉑遞送。 由N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)AP5346(ProLindac®,Access Pharmaceuticals,Inc.)與DACHPt偶聯(lián)的NP在腫瘤生長抑制和安全性方面顯示出*的活性[18],[19]。Cabral及其同事開發(fā)了一種由PEG-b-(聚)谷氨酸組成的共聚膠束,用于順鉑或(1,2-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)(DACHPt)封裝[20],[21]。與游離奧沙利鉑相比,DACHPt膠束顯著延長血液循環(huán),腫瘤組織中蓄積更多[20]。2-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)(DACHPt)封裝[20],[21]。與游離奧沙利鉑相比,DACHPt膠束顯著延長血液循環(huán),腫瘤組織中蓄積更多[20]。2-二氨基環(huán)己烷)鉑(II)(DACHPt)封裝[20],[21]。與游離奧沙利鉑相比,DACHPt膠束顯著延長血液循環(huán),腫瘤組織中蓄積更多[20]。

基于這一背景,本工作的目的是設(shè)計和開發(fā)一種由透明質(zhì)酸(HA)和聚精氨酸(PA)等生物啟發(fā)聚合物制成的新型NP系統(tǒng),用于DACHPt封裝[22]。選擇HA和PA是因為它們具有無毒性、生物降解性和生物相容性[23]。HA是一種陰離子多糖,廣泛用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[24],[25],[26]。它是一種糖胺聚糖,也是細胞外基質(zhì)(ECM)的重要組成部分。此外,它可以特異性識別膜糖蛋白,例如被各種癌細胞過表達的CD44受體[27],[28]。PA是一種陽離子聚氨基酸,由重復(fù)28至32個精氨酸部分組成,可被體內(nèi)肽酶降解,確保高生物相容性[29]。對負載DACHPt的NP進行了優(yōu)化, 評估物理化學(xué)特征及其細胞毒性活性 體外 針對胰腺(B6KPC3),肺癌(A549)和結(jié)腸(HT-29)癌細胞系。還評估了DACHPt負載NP通過量化HMGB1(高遷移率組框1)和ATP等警報因子的釋放來誘導(dǎo)ICD的能力。還評估了癌細胞對這些納米系統(tǒng)的攝取機制與CD44表達的相關(guān)性。最后, 體內(nèi) 在健康小鼠靜脈內(nèi)給藥(IV)后的藥代動力學(xué)研究中評估了開發(fā)的NP的行為。



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