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全球ADC藥物——光免疫療法能否突圍?

更新時(shí)間:2023-08-18      點(diǎn)擊次數(shù):617

近年來,抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)以其優(yōu)異的臨床表現(xiàn)和市場(chǎng)回報(bào)受到廣泛追捧。并以更高的熱情在全球范圍內(nèi)保持發(fā)展。 ADC藥物由三部分組成:抗體、效應(yīng)分子(Payload,通常是細(xì)胞毒劑)、連接體。與傳統(tǒng)藥物相比,ADC藥物在提高靶向性、減少副作用方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

1.全球ADC上市及研究現(xiàn)狀

截至2021年4月2日,全球有432種ADC藥物在研。其中大部分處于臨床前階段,有108個(gè)產(chǎn)品處于臨床階段。

全球ADC藥物進(jìn)展階段情況

自2000年推出第一個(gè)ADC產(chǎn)品Mylotarg(吉妥珠單抗奧佐米星)以來,目前全球已有11個(gè)ADC產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。

2.治療領(lǐng)域及靶點(diǎn)

在治療領(lǐng)域,ADC藥物的主要研發(fā)方向集中在抗腫瘤。

其余治療領(lǐng)域幾乎沒有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手,但不乏主要的潛在產(chǎn)品。艾伯維正在開發(fā)的ABBV-3373,是阿達(dá)木單抗和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(GRM)形成的ADC藥物,用于潛在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)。根據(jù)其2020年6月發(fā)布的IIa期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),ABBV-3373可以在第12周帶來比阿達(dá)木單抗更顯著的DAS28 CRP評(píng)分改善。其安全性與已知的阿達(dá)木單抗的安全性相似。

在靶點(diǎn)選擇方面,與已經(jīng)上市的藥物類似。目前,全球在研產(chǎn)品靶點(diǎn)分布較為分散,僅有Her2、EGFR、CD-19、TROP-2等靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈。

全球ADC藥物靶點(diǎn)進(jìn)展現(xiàn)狀

3.光免疫ADC

在效應(yīng)分子方面,目前已上市和在研的ADC藥物大多選擇阿里他?。∕MAE、MMAF)、美登素(DM1、DM4)、加利車霉素等細(xì)胞毒素。一些制藥公司也開始開展“非常規(guī)"效應(yīng)器的開發(fā)工作。 2020年9月,樂天醫(yī)療研發(fā)的光免疫治療ADC藥物西妥昔單抗沙羅洛坎獲批上市,為后續(xù)光免疫治療ADC藥物研發(fā)鋪平了道路。

近紅外光免疫療法(NIR-PIT)是一種針對(duì)癌癥的分子靶向光療法。該療法由針對(duì)癌細(xì)胞表面表達(dá)的抗原的單克隆抗體 (mAb) 和細(xì)胞殺傷性近紅外光吸收染料 (IR700) 組成。

傳統(tǒng)的免疫療法,如免疫激活細(xì)胞因子療法、檢查點(diǎn)抑制、工程化T細(xì)胞等,并不直接破壞癌細(xì)胞,而是依賴于激活免疫系統(tǒng)。 NIR-PIT 可以選擇性地破壞癌細(xì)胞,同時(shí)激活人體的免疫反應(yīng)。

NIR-PIT 誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡

抗體藥物與腫瘤表面抗原結(jié)合后,在近紅外光刺激下,IR700發(fā)生光誘導(dǎo)配體釋放反應(yīng),釋放出親水性側(cè)鏈,導(dǎo)致其余部分的疏水性顯著增加。然后它會(huì)破壞細(xì)胞膜并引發(fā)針對(duì)癌細(xì)胞的快速且高度選擇性的免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)。

除了直接殺死癌細(xì)胞外,NIR-PIT誘導(dǎo)的ICD還可以導(dǎo)致垂死癌細(xì)胞的未成熟樹突狀細(xì)胞快速成熟,啟動(dòng)宿主抗癌免疫反應(yīng),并促進(jìn)針對(duì)釋放的抗原的CD8陽性T細(xì)胞的重新形成通過殺死癌細(xì)胞,進(jìn)一步增強(qiáng) NIR-PIT 的治療效果。

IR700化學(xué)反應(yīng)原理及偶聯(lián)蛋白變化示意圖

西妥昔單抗沙羅洛康是光免疫ADC的產(chǎn)品,由水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX與西妥昔單抗連接而成。給藥24小時(shí)后,藥物特異性聚集在EGFR陽性腫瘤細(xì)胞表面。然后用690nm波長(zhǎng)的近紅外光照射腫瘤部位,誘導(dǎo)西妥昔單抗殺傷癌細(xì)胞,并激活免疫反應(yīng)。

目前,該藥物治療復(fù)發(fā)頭頸癌的I/IIa期臨床試驗(yàn)(NCT02422979)已完成,Ⅲ期臨床試驗(yàn)(LUZERA-301)已于2018年12月啟動(dòng)。

西妥昔單抗 sarotalocan 作用原理

除西妥昔單抗sarotalocan外,全球共有5個(gè)免疫ADC項(xiàng)目在研,均處于臨床前或藥物發(fā)現(xiàn)階段,且均使用IR700作為效應(yīng)分子。

目前,ADC藥物廣闊的市場(chǎng)前景,在全球范圍內(nèi)掀起了相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)熱潮。雖然上市產(chǎn)品數(shù)量較少,但處于研究階段的產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)了一些靶點(diǎn)擁擠和效應(yīng)分子重復(fù)的現(xiàn)象。作為ADC領(lǐng)域的“少數(shù)研究",光免疫ADC的臨床和市場(chǎng)前景仍需經(jīng)受時(shí)間的考驗(yàn)。然而,基于相關(guān)原理的新靶點(diǎn)和新的光激活效應(yīng)分子的開發(fā)可能成為ADC賽道的新突破點(diǎn)。


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